La tradizione storica vuole che il Comune di Casal Cermelli, sia stato edificato da Florio II Cermelli nel 1280, che con la propria famiglia si obbligò di non alienare nel tempo i propri possedimenti, onde il Casale conservasse per sempe il cognome dei Cermelli.Da tale data, tuttavia e sino al 1350 circa,
fu sotto l'influenza del vicino e potente libero Comune di Gamondio -ora Castellazzo Bormida-dal quale provenivano i Cermelli.
In seguito subentrarono, come per tutta l'area alessandrina i Visconti, in seguito Francesco Sforza ed in altre vicende anche il Marchese del Monferrato, tant'è che nel 1448, il Casale de' Cermelli, fu donato da Francesco Sforza a Guglielmo
Rimasto sotto l'alea di Alessandria, come la frazione Portanova, venne smembrato da questa ed ereto a Comune nei primi anni del 1600.
Estintisi gli Sforza, il Casale, passò sotto l'influenza spagnola e i documenti ufficiali indicano che il 26 Agosto 1625, Filippo IV di Spagna, lo donò a Luigi Trotti di Milano, Conte di Castelnuovo Calcea e Signori di Vinzaglio e ai suoi discendenti ed il 1 Marzo 1626, assurse al rango di contea.
I Cermelli, ora trasferitisi in Alessandria, ebbero comunque sempre notevoli possedimenti in Casal Cermelli e si distinsero, unitamente ad altre nobili famiglie alessandrine, per aver compiuto varie crociate in Terra Santa in epoca tardo medievale.
L'origine di tale nobile famiglia, è comunque risalente intorno al XII secolo e prosperò sino al XIX secolo, dove si estinse nel 1842, con l'ultimo nobile, Diego. La dinastia proseguì tuttavia nei suoi averi e nelle sue memorie, dapprima con i Gaioli - Boidi di Molare (un Gaioli - Boidi, sposa la sorella di Diego) e poi - dal 1935 - con i Chiabrera Castelli di Acqui Terme, il cui ultimo discendente tutt'ora vivente è il Sig. Cesare Chiabrera Castelli Gaioli Boidi. residente sempre i Acqui Terme.
Non di meno in Casal Cermelli, visseroo altre personalità illustri, tra cui Mons. Alesssandro Varesini, che fu Arcivescovo di Sassari nel 1864; la famiglia si è estinta qualche decennio fa.
Un Opizzone Straneo, altra famiglia illustre casalcermellese, fu console delle della Repubblica nel 1191 e vari esponenti della famiglia sono menzionati nel libro del Della Croce. Uno di essi Gian Giacomo Straneo, per le proprie prodezze, fu nominato luogotenente del Principe Giovanni de'Medici e proposto alle artiglierie nella cittadina di Chiavarino, assediata nel 1594 dal Sultano Aural.
Di detta famiglia si può ammirare ancora il Palazzo in paese, ancora abitata da alcuni discendenti. L'origine casalcermellese è pure della patrizia famiglia Franzini, che provenirono da Mirabello Monferrato nel 1756, dove Giovanni, divenne agente e fattore del Marchese Trotti. La famiglia Franzini divenuta agiatissima, fu proprietaria del poderoso palazzo che si può osservare all'entrata del paese provenendo da Castellazzo B.da ed ebbe vari esponenti nelle armi e nella magistratura.
Un generale Antonio Maria Franzini fu ministro della Guerra e Marina nel 1848 e fatto conte da Carlo Alberto; un altro Pietro Franzini, fratello del precedente, fu vice-presidente della Corte d'Appello nel 1846; stessa cosa per il loro fratello Paolo, che fu generale ed ebbe la dignità di conte.
Tra gli edifici degni di menzione, oltre ai Palazzi Straneo, Franzini e Cermelli, si possono citare la chiesa Beata Vergine Assunta e l'Oratorio di s. Giovanni Battista, la cui origine è del XVII secolo. Tra i documenti di maggior ricchezza di particolari storici è senza dubbio "Storia di Casal Cermelli" del Prof. Teresio Santagostino, dove vengono approfonditi i temi circa l'origine del casale.
Paleologo del Monferrato. da: "Casale de Cermelli Terra Alessandrina" del Prof. Teresio Santagostino